科学创新 共抗疫情 | 康宁杰瑞新冠病毒多特异中和抗体研发进行中-凯发vip

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科学创新 共抗疫情 | 康宁杰瑞新冠病毒多特异中和抗体研发进行中

发布时间: 2020年12月25日 08:04

新型冠状病毒的爆发成为新的全球流行病威胁,是全球关注的重要公共卫生事件。根据世卫组织最新实时统计数据,截至北京时间22日23时13分,全球累计新冠肺炎确诊病例76250431例,累计死亡病例1699230例。随着冬季到来,多个国家可能进入新一轮疫情爆发。当地时间12月14日,英国卫生大臣马特·汉考称,一种新变异的新冠病毒正在英格兰部分地区加速传播。病毒变异后的传播性,可能比已存在的病毒毒株高出70%。全球疫情防控依然面临挑战。


新型冠状病毒是一种单链rna冠状病毒,与sars-cov和mers-cov同源,但传染性更强。国际病毒分类委员会将新型冠状病毒命名为“sars-cov-2”,新冠病毒引起的肺炎则被命名为“covid-19”,co代表冠状(cornona), vi代表病毒(virus), d代表疾病(disease), 19则因为疾病初始爆发于2019年。目前研究表明sars-cov-2棘突蛋白(s蛋白)比之前的冠状病毒sars-cov的s蛋白结合血管紧张素转化酶2蛋白(ace2)的亲和力高10-20倍,这可能是其高传染性的原因。而病毒s蛋白也成为疫苗、治疗性抗体和诊断开发的关键蛋白之一。


从开发策略上讲,面对流行性病毒的突发疫情,短期往往采用老药新用的策略,对已经在临床或者上市的药物进行临床疗效验证。中长期策略是开发治疗性中和抗体、预防性疫苗等。目前康宁杰瑞正在致力于下一代基于新机理的多特异中和抗体药物的开发。


从生物学机制上讲,治疗方法分为两类,一是直接针对新冠病毒,即针对病毒感染宿主细胞整个过程中涉及的病毒与细胞受体相互作用、基因复制、转录翻译及组装的一系列靶点进行药物开发。另一类则是针对病毒引起的人体免疫反应来开发药物,在病毒感染的早期,可以通过干扰素或先天免疫受体的激活,适当提高/激活人体自身的免疫来对抗病毒。针对重症晚期/免疫过激患者,因为患者受到自身免疫系统的攻击,则可以考虑使用免疫抑制的药物来调节。


蛋白酶抑制剂

针对艾滋病病毒研发的抗病毒药物洛匹那韦/利托那韦片(lopinavir/ritonavir)能够有效抑制蛋白酶在病毒复制,从而干扰病毒的装配使其传染性降低,并最终阻止病毒感染。低剂量的利托那韦可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢,达到提高洛匹那韦的生物利用度的效果。因此,联合两种蛋白酶抑制剂可以有效提高抗病毒的治疗效果。艾滋病毒与新冠病毒的蛋白酶活性有相似之处,但是靶点结构存在差异。


rna聚合酶抑制剂

瑞德西韦(remdesivir,gs-5734)是一款由吉利德公司开发的核苷类似物,是一种广谱抗病毒药物。该药曾用于抗埃博拉病毒感染的临床试验,但结果并不理想。瑞德西韦作用于rdrp,通过抑制病毒rna复制达到抗病毒效果。以往研究证实瑞德西韦对sars和mers具有一定的效果,根据新冠病毒的催化位点结构与sars及mers的催化位点结构的相似性,因此后期对此药物治疗新冠展开了大型临床试验,各国的不同临床结果存在争议,最近who的临床试验否认了其疗效,但fda已经批准瑞德西韦治疗新冠。


另外一种rdrp抑制剂法维拉韦(favipiravir)是一类对流感重症和耐药患者具有很好治疗效果的已上市的广谱抗病毒药物,同样可以有效阻止宿主细胞内病毒的复制。


靶向宿主的抗病毒药物

通过靶向宿主调节新冠病毒与宿主之间的相互作用并有效抑制病毒侵袭人体细胞的小分子药物,也可能具有治疗潜力,其中包括已在临床上应用70多年的抗疟疾药物氯喹,用于自身免疫疾病治疗的羟氯喹,为治疗流感病毒而开发的阿比多尔等。这类药物针对的是病毒感染人体细胞、细胞融合作用的靶点,上市多年安全性也有一定保障。基于当前临床治疗的迫切需求,此类药物已纳入今年8月19日国家卫健委发布《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》,可以试用磷酸氯喹和α-干扰素,但不推荐使用羟氯喹或联合使用阿奇霉素。


免疫调节药物

根据第八版诊疗方案,免疫调节治疗有三种治疗方案推荐,对病情进展较快、重型和危重型患者可以使用康复者恢复期血浆;病情进展较快的普通型和重型患者可应急用中和抗体;对于双肺广泛病变者及重型患者,且实验室检测 il-6 水平升高者,可使用抗il-6受体抗体托珠单抗,对抗重症患者的免疫因子风暴。但是今年多家公司的il-6受体抗体在重症、危重新冠三期临床失败,其中一个临床试验虽然未能达到改善疾病程度和4周死亡率,但似乎可以缩短住院时间。


昂科免疫(oncoimmune)的免疫调节药物cd24fc融合蛋白在三期试验中取得积极结果,可以改善新冠重症或危重型的康复速度,疾病进展至死亡或呼吸衰竭的几率显著降低,是全球首个取得重大突破的新冠重症三期疗法。康宁杰瑞积极与昂科免疫合作参与了cd24-fc项目的开发。


激素药物

糖皮质激素具有抗炎、抗病毒、抗休克等作用,被广泛应用于临床,治疗严重的感染性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系统疾病、皮肤病等。根据第八版诊疗方案,对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者,酌情短期内(一般建议 3~5 日,不超过 10 日),建议剂量相当于甲泼尼龙 0.5~1mg/kg/日,使用糖皮质激素,但较大剂量会抑制免疫系统而导致延缓病毒清除。


世卫组织与非营利基金会magic合作,综合新冠肺炎的8项全身性激素随机试验数据,通过荟萃分析认为使用激素可能降低危重新冠肺炎患者28天的病死率,因此对于重度和严重新冠病毒的患者,who建议全身性使用皮质类固醇(强烈推荐,基于中等确定性证据), 包括地塞米松或其他皮质类固醇,例如氢化可的松或泼尼松。而对于非严重病患不建议使用。


关于病毒中和抗体

中和抗体是由人体适应性免疫应答细胞分泌的一种可溶性蛋白。病毒侵入人体之后,人体免疫系统产生抗体,特别是有中和作用的抗体,后者与血液里的病毒颗粒结合,阻断病毒感染细胞,并将其清除。利用现代生物制药技术和抗体工程技术,可以开发具有抗病毒活性的中和抗体作为治疗病毒感染的药物。


前期研究认为靶向新冠病毒s蛋白ace2受体结合域(rbd)的人类中和抗体具有很好的治疗前景,在新英格兰医学杂志(nejm)的另一项临床研究公布了一项中和抗体对于非住院患者的治疗结果,临床结果显示,中和抗体疗法对于轻中度患者有一定疗效,明显减少了患者入院率和病症,但是对病毒的控制效果不够明显,而且在住院重度患者临床试验中并不能有效缓解病情、降低死亡率。目前有公司因为疗效不明显以及安全性问题中止试验。此外,超大剂量的使用,以及相应的生产费用,也对将来的广泛应用带来阻碍。


康宁杰瑞凭借10多年抗体药物开发经验和先进的双抗平台技术,与中国科学院上海巴斯德研究所的黄忠教授合作,筛选出了三个结合新冠病毒(covid-19)不同关键蛋白的高亲和力中和抗体,分别特异性结合新冠病毒的rbd、s1-ntd和s2的蛋白表位。在体外和体内的药效试验中,三个抗体各自对假病毒和真病毒具有不错的中和活性,三者组合具有协同作用,目前三个抗体已经完成人源化,基于三者的多特异中和抗体正在开发中,采用靶向病毒不同蛋白的多特异抗体策略以期降低使用剂量,提高疗效以及防止病毒突变逃逸,期待能够为治疗新冠病毒提供一种新的有效的治疗药物选择。


参考资料

1. science. 2020 mar 13;367(6483):1260-1263. doi: 10.1126/science.abb2507

2. 世卫组织网站

3. n engl j med.2020 oct 28.doi: 10.1056/nejmoa2029849

4. 《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》


关于康宁杰瑞

康宁杰瑞生物制药是一家专注于研发、生产和商业化创新抗肿瘤生物大分子药物的生物制药公司。2019年12月12日,公司在香港联合交易所主板上市,股票代码:9966。


康宁杰瑞生物制药在双特异性抗体及蛋白质工程方面拥有全面整合的发现、研发和制造平台。公司产品管线包括具有自主知识产权的、高度差异化的八种以双抗为主的抗肿瘤候选药物,和一种covid-19的多功能抗体,其中四个产品在中国、美国、日本、澳大利亚处于ⅰ-ⅲ期临床。2020年12月17日,国家药品监督管理局(nmpa)正式受理kn035(恩沃利单抗注射液)生物制品上市许可申请(bla)。


公司拥有异二聚体及混合抗体等多个具有自主知识产权的技术平台,和符合中国、美国和欧盟cgmp标准的大规模生产能力,并且通过包括欧盟qp在内多次审计的完整的质量体系。公司致力于建设国际领先的,多维度的药物开发和产业化平台,聚焦多功能生物大分子新药,惠及中国和全球的患者。

欢迎访问公司网站:www.alphamabonc.com


康宁杰瑞前瞻性陈述

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