徐霆:从凝血viii因子到pd-凯发vip

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徐霆:从凝血viii因子到pd-l1抗体,自主研发的两次变轨

发布时间: 2018年12月23日 13:55

作者:郑莹莹  来源:医药经济报  发布时间:2018年12月23日


一个人,在工作中高度运转的话,一旦停下来,就会开始思考忙碌的意义。康宁杰瑞董事长兼总裁徐霆现在亦是如此。他说,自己从没有想过公司发展会这么快。所以,他还在寻找一种平衡,关于研发者和管理者之间身份的转换。他有时候会在夜里醒来,然后陷入思考,“我做这些,究竟有什么意义?我不做,别人也会做。”但是,黑夜过去后,他依旧是康宁杰瑞的创始人,会开始全身心投入工作,去解决问题。“解决不了的问题,我也就接受了,找到共生的方式就好。”


2009年,因为想要在中国研发凝血ⅷ因子,徐霆回国,创立了苏州康宁杰瑞。自此,从凝血ⅷ因子到生物类似药到今天重点考虑肿瘤药物研发,将近十年的时间,徐霆不断调整公司的发展路径,顺势而为,走出了自己的一方天地。


他始终认为,规模小而专的企业,是最具有活力、也是最能够产生价值的。站在中国生物医药史上具有重要意义的当下,徐霆的目标是,集中精力先把新一代pd-l1抗体kn035推上市。


kn035的不同之处


kn035这一抗体和目前行业里大部分在研的抗体都有所不同。“第一,这是一个单域抗体;第二,可皮下注射,而非静脉注射。”徐霆解释道。


作为全球首个进入临床开发的pd-l1单域抗体,kn035具有可皮下注射、常温下稳定等优点,从而提高病人用药依从性,改善肿瘤病人生活品质,对实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标具有重要的价值,与目前已经上市和在研的pd-(l)1抗体相比有明显差异化的优势。在美国、日本和中国,先后已有四百多位病人参与了kn035的临床试验。


kn035进入临床后期开发阶段,其中针对胆管癌的ⅲ期临床试验和msi-h实体瘤的ⅱ期临床试验已经在中国展开。在10月19-23日举行的欧洲肿瘤内科协会(esmo) 2018年大会上,kn035在美国的ⅰ期临床数据以海报报告的形式公布。


事实上,徐霆并非从一开始就很明确要做这类抗体。


2011年前后,在以bms和默沙东为代表的生物制药公司的推动下,pd-1/pd-l1成为了研发热点。当时,康宁杰瑞启动了免疫药物的研发项目,研发全人源等在内的抗体,企图发现特性更好一点的抗体。到了2013年,bms发布了两篇关于pd-1和pd-l1大型ⅰ期临床结果的文章,最后bms选择了pd-1。徐霆判断,这个在未来几年会成为国际上竞争很强的产品,也会导致大家产品同质化。如果自家的产品还在临床阶段,市场上就已经有同类的产品上市,那么市场价值就会大打折扣。“一定要找出产品之间的差异性。”


因为单克隆抗体的复杂结构和高昂的生产成本,其临床使用的广泛性受到了限制。随着生物技术的进步,抗体朝着小型化的基因工程单域抗体发展。在寻找差异化的过程中,对比几个候选物,徐霆发现,源自骆驼科的单域抗体不仅分子量小、稳定性好、活性高,同时也表现出免疫原性低、毒性小、对肿瘤组织的穿透性强的特点。


研究单域抗体的企业,在全球范围内依旧是少数。今年9月3日,ema批准赛诺菲纳米抗体药物cablivi(caplacizumab)用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜(attp)。cablivi成为首个上市的纳米抗体药物。此外,fda已经授予caplacizumab优先审评资格。随着cablivi上市,这个领域或将重新为人所关注。


因为前面研发者多数失败,可供参考的数据很少。徐霆申报ind的时候,尚无任何人体数据,fda对首次临床要求很高,徐霆要将kn035拿到美国申报ind的难度不小。


所以,徐霆寻思着找凯发vip的合作伙伴来一起完成kn035的开发。机缘巧合,2015年,有10年美国fda新药评审经验的龚兆龙加入了思路迪。两人是多年好友,于是,康宁杰瑞和思路迪达成了合作开发协议,而后,kn035顺利在美国获准开展临床试验。这也成为国内第一个申报临床的pd-l1靶点的单抗药物。


皮下注射的优势


实际上,尽管pd-l1看起来是比pd-1好一点,但是这并不具备明显的竞争优势。


“当时,我们判断未来癌症治疗的给药途径应该会发生变化,皮下注射是趋势,所以除了在抗体形态方面作了新的探索,关于给药途径,则选择了皮下注射。”回忆起刚开始研究kn035时候的种种判断,徐霆显得很淡然。


下决定的时候,他还是有过一番纠结。外界认为,抗体和蛋白质必须经过静脉给药。尽管人们一直在研究不同蛋白质和抗体药物的递送方法,但是生物制剂很少有能口服给药的潜力。皮下注射同样也缺乏研究。


“一想到未来静脉注射的产品会越来越多,就算是我进入了这个领域,又能解决什么不一样的问题呢?”徐霆分析了2012年时候的公司所处的环境。在他看来,康宁杰瑞并非别无选择。通过此前生物类似药产品的转让,公司已经实现了盈利,所以有选择和尝试的空间。


于是,他精准定位了kn035的市场,主要是针对静脉输液不耐受、静脉萎缩、不愿意静脉输液的人群,下一步则是用于维持治疗或者辅助治疗,强调患者用药的依从性和可及性。


“从目前的试验来看,皮下注射除了具备疗效之外,还带来了安全性的优势。”药物研发的最终目的都是为了上市,在徐霆看来,产品的商业价值是第一位,最终要回归市场。


传统的癌症治疗,静脉注射需要住院,会占床位费、服务费和耗材费用,在当前国内医保控费的趋势下,减少医保支出是趋势,那么静脉注射将会相对减少。同时,肿瘤今后会变成一个可控的疾病,长时间的静脉注射会导致静脉萎缩。徐霆畅想,未来肿瘤药物的使用,可以让患者直接在家自行皮下注射。由于用药方便和患者依从性好,皮下给药的品种在上市后,会更容易取得市场占有率。


实际上,当下抗体研发的火热程度正好印证了徐霆当初的判断。截至8月1日,国内已有34个pd-(l)1单抗获cde受理(国内企业28个,国外企业6个,包括已上市的2个品种)。临床试验登记平台显示,国内公开登记的pd-(l)1的临床试验已有133项,涉及14家国内企业的16个品种,6家国外企业的6个品种;从临床阶段看,ⅲ期临床56项,ⅱ期临床32项,ⅰ期临床35项,其他10项,ⅲ期临床占比达42%。


徐霆遵循了自己的科学和商业原则。在他看来,科学家研发出来的产品并非和别人不一样就是好的,一定要紧盯临床市场。而临床,也不是顾着看临床需求,还要看临床优势。“临床需求有两种,一种是无药可医,另一种是同领域竞争下的临床优势。”


“说实在,一旦创业,商业就是一道躲不过的门槛,基于商业和科学的判断,如果你能够发现别人发现不了的,那么剩下的市场就是你的。”徐霆提到。


两家公司各有侧重


2018年,康宁杰瑞的好消息不断,除了kn035,其pd-l1-ctla-4双抗kn046、her2受体双表位双抗kn026相继进入临床ⅰ期研究阶段。徐霆将pd-l1作为一个结构单元,逐步实施自己的多功能抗体研发计划,kn046就是其后续产品线产品。


纵观近十年的产品管线变化,可以看出,徐霆在坚持大分子开发的方向上,不断调整公司的产品管线。其成立康宁杰瑞的初衷是从事凝血ⅷ因子的成药开发,而后随着技术的进步的浪潮和新的市场机遇出现,逐步拓宽生物创新药和生物类似药领域。2015年,公司从生物类似药的研发转型,投入了自主创新的药物研发中。但这种创新并非是针对全新靶点的发现,而是在经过验证的已知靶点里面寻找创新。


在公司经营层面,江苏康宁杰瑞也成功完成了a轮融资,募集金额超过1亿美元。2018年10月,江苏康宁杰瑞生物大分子药物研发与生产基地(一期)工程项目封顶。


基于其蛋白质工程技术平台的搭建,康宁杰瑞走出了自己的速度。但外界也存在一个困惑:究竟苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞有何区别?


徐霆强调,过去,江苏康宁杰瑞是苏州康宁杰瑞的子公司,而今年,苏州康宁杰瑞将其肿瘤业务(即肿瘤领域的所有创新管线产品,相关专利、技术平台、生产设施以及人员)剥离到江苏康宁杰瑞生物制药有限公司。苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞两家公司完全独立,之间没有任何股权所属关系。作为一家独立的生物制药公司,江苏康宁杰瑞将具有早期自主研发、临床开发、生产及上市销售的全产业链的综合能力。


这样一来,两家公司各自负责的业务板块也就愈发清晰。苏州康宁杰瑞将继续从事蛋白质药物平台技术的开发,江苏康宁杰瑞则专注于肿瘤产品的后期临床研究,启动部分肿瘤新靶点创新药物的探索发现。


“肿瘤药物的研发特别复杂,其可以针对多个适应症做很多年研究,如果一个产品能够几个适应症同步推进,已经是很了不起了,我们需要集中注意力去做肿瘤药物研发,所以就分拆成两个独立的公司。”徐霆解释道。而这,也是他对公司规模小而专的追求。


做小而专的企业


“公司规模可以不用太大,这样子管理起来更轻松。”徐霆提到,由于公司发展太快,他越发觉得,管理一个大的公司并非易事。采访期间,不断有员工敲门进来和他沟通事情,他坦言,自己还没有完全从一个科学家过度到一个企业管理者的身份。


可这样子怎么办?他想,既然管理不了大的,那就分拆成多个独立的公司,做股权投资和技术转让,同样可以保证公司营收。2015年,将基于单域抗体分子影像技术转给愿意创业的员工,成立智核生物,独立经营,康宁杰瑞将来每年定期获得一定的收益即可。


智核生物的成立,颇具师生之间传帮带的色彩。徐霆知道自己的员工想创业,考察了他一年多,确定是一个能够办成事情的人。于是徐霆决定,把分子影像学平台交到他的手里,由康宁杰瑞全力支持到临床,前期缺乏资金,徐霆就找了朋友帮忙出了1000万元,康宁杰瑞以参股的形式获得每年的利润分成。


“这样一来,公司将来每年都有一定的收入,也蛮好的。”徐霆认为,“公司小的好处是可以让每个人充分发挥自己的作用,员工清楚知道自己在公司能够做的贡献,公司才会有活力。”真正给社会贡献价值和支持的,往往是小微企业。


2015年下半年,江苏康宁杰瑞也正式启动了。江苏康宁杰瑞和苏州康宁杰瑞两个公司的距离,仅仅隔着苏州纳米科技园里的一条马路。员工在临时办公室里面脚步匆匆,夜幕降临后,公司的灯光也印证着康宁杰瑞用自己的速度,驰骋在中国生物药研发创新的赛道上。


徐霆对公司的未来也有规划。未来三年,苏州康宁杰瑞将继续加强蛋白质和抗体平台开发,同时继续研发抗凝、代谢、抗感染等非肿瘤领域的治疗药物,还可能寻求在细胞治疗、基因治疗等新产品领域的合作机会;而对于江苏康宁杰瑞的3年发展愿景,徐霆则表示:建好ⅰ期厂房,第一个产品获批,员工超过500人。


[记者手记]  没把凝血ⅷ因子做完是遗憾


康宁杰瑞成立将近十年,在自主研发的道路上,做了两次改变。徐霆抱着要研发凝血ⅷ因子的目的回到中国,2010年因为资金不足,最终把产品转让给了正大天晴,以维持公司的继续生存。


2011年,遇到了施慧达的两位老前辈,徐霆简单介绍了自己做了什么,又做失败了什么,机缘巧合地获得了两位老人家的个人投资,公司得以进一步往前走,并且将目标定在了大分子新药和生物类似药上。公司融资所得用于建设场地,技术转让所得用于进一步开发。到了2015年,公司资金充裕了,徐霆就想做一些自己想做的事情,自主研发新的产品,便果断停掉了生物类似药的研发,转型,从而有了kn035等系列在研项目。


谈到自己的谋划时,徐霆一脸淡定,谈到身份的转换,他又略带困惑,时代发展推着他往前走,而他一直保持着“顺势而为”的态度对待自己的创业,随时调整自己的心态。


但是,提到凝血ⅷ因子的时候,徐霆脸上的笑容是抑制不住的。这个产品目前属于正大天晴,已经进入报产阶段。在采访的时候,提到凝血ⅷ因子,他不由得脱口而出:“如果我来编写中国的生物医药发展史,第一个就写凝血ⅷ因子。”笑容愈发明显起来。


这是个研发难度极高的产品,对中国的患者来讲,具有不一样的意义。当年,这个用于治疗血友病的药物频频无法进入中国。既然无法进口,那就在中国的土地上自己研发生产一个。“我成立康宁杰瑞,就只是想把凝血ⅷ因子做出来。”徐霆说道,只是没有想到,人生的轨道会变,企业也一样。因为资金不足,研发无法继续,他只能将其转让出去。


创业的路没有停,他带着更多的在研产品,在中国生物医药史上,留下自己新的印记。